LAUSR

Introduction Environ 7 % des melanomes surviennent dans un contexte evocateur d’une predisposition hereditaire, or seuls 20 % d’entre eux ont une cause moleculaire clairement identifiee a ce jour. Au decours de l’analyse somatique d’un melanome, il arrive de detecter des mutations constitutionnelles. Materiel et methodes Le test NGS FoundationOne® permettant le sequencage de 315 genes a ete propose a un patient de 23 ans atteint de melanome stade III dans un contexte de multiples antecedents familiaux de melanomes (mere et 2 sœurs, l’une decedee de son melanome a 33 ans). Une CGH-array a ete realisee a partir d’ADN tumoral. L’immunohistochimie (IHC) des proteines impliquees dans la voie Wnt/β-catenine a ete realisee sur le melanome du patient et une serie de melanomes controles. Les caracteristiques cliniques de la famille ont ete recueillies. Resultats Le test FoundationOne® sur ADN tumoral a mis en evidence une mutation BRAFV600E avec une frequence allelique (FA) de 3 % associee a une mutation CTNNA1 F611fs*10 (gene suppresseur de tumeur codant pour l’α-catenine). Cette mutation, responsable d’un decalage du cadre de lecture induisant un codon stop, est trouvee avec une FA de 41 %. Cette discordance de FA pouvait faire evoquer une mutation constitutionnelle de CTNNA1, confirmee dans le sang de sa mere et sa sœur. La CGH sur l’ADN tumoral a identifie une perte segmentaire du chromosome 5 en 5q31.2. Cette perte bi-allelique de CTNNA1 se traduit par une perte d’expression de CTNNA1 en IHC dans le melanome du patient. Sur le plan clinique, les 7 melanomes familiaux ont ete operes a un âge moyen de 29 ans (18–56), 2 etaient avances (Breslow 6,7 mm/metastatique d’emblee), et les autres etaient des SSM in situ (n = 4) ou de Breslow 0,56 mm (n = 1). Le patient index presente une agenesie dentaire, une fente labiopalatine et un goitre multinodulaire. Enfin, le sequencage haut debit FoundationOne® sur une serie de 4889 melanomes successifs a retrouve CTNNA1 mute dans 145 cas (3 %). Les mutations perte de fonction sont frequemment associees a des mutations activatrices de BRAF ou NRAS. Discussion CTNNA1 est un frein de la voie Wnt/β-catenine. In vitro, sa perte de fonction favorise l’evolution metastatique par hyperproliferation et perte d’adhesion cellulaire. Des mutations germinales CTNNA1 ont ete mises en cause dans les cancers du sein lobulaires et les cancers gastriques diffus familiaux. Nous decrivons ici la 1ere mutation CTNNA1 dans un contexte de melanomes familiaux. Conclusion CTNNA1 est un bon candidat pour expliquer les multiples melanomes de cette famille, avec selon le modele des 2 hits de Knudson, une mutation constitutionnelle tronquante de CTNNA1 et une perte somatique d’un segment du chromosome 5. Outre des perspectives de prevention/depistage precoce du melanome chez les porteurs de mutation CTNNA1, une meilleure connaissance de cette voie oncogenique pourrait aider a concevoir de nouvelles strategies de combinaison de therapies ciblees dans le traitement du melanome.