LAUSR

Introduction Grâce aux progres therapeutiques recents, le pronostic du melanome metastatique s’est transforme. L’immunotherapie est l’un des piliers de cette revolution. Malheureusement, nous nous heurtons a un phenomene d’immunotolerance induit en partie par les cellules tumorales aboutissant a des lymphocytes T areactifs. IDO est un mecanisme responsable identifie. En associant un anti-IDO au transfert adoptif de TILs, nous pourrions potentialiser leur activite cytotoxique vis-a-vis de la tumeur. Materiel et methodes Quatre lignees tumorales BRAF V600E+ et trois lignees sauvages pour lesquelles nous disposions de TILs autologues ont ete utilisees, stimulees ou non par l’IFN-g. L’anti-IDO etait ensuite ajoute a la concentration de 500 μM ou 1 mM. La reactivite des TILs etait evaluee par la production intracytoplasmique d’IFN-g. L’expression de molecules impliquees dans la reponse lymphocytaire a ete etudiee (CMH-I, CMH-II, PD-L1). La production d’IL-6, CXCL9 et CXCL10 a ete mesuree dans le surnageant de culture comme l’activite d’IDO (calcul du ratio kynurenine/tryptophane). Resultats A l’etat basal, IDO etait presente chez 5 lignees. Le CMH-I etait exprime par toutes les lignees et le CMH-II par seulement 4 lignees. L’anti-IDO entrainait une diminution de l’activite d’IDO et une augmentation de l’expression du CMH-I et -II de facon dose-dependante. Nous n’avons pas observe d’effet sur la reactivite des TILs. A l’etat inflammatoire, reproduit par l’IFN-g, IDO etait exprimee par l’ensemble des lignees, comme le CMH-I et -II. PD-L1 etait induit chez les 7 lignees. On observait une augmentation de la production de CXCL9 et CXCL10. L’anti-IDO diminuait l’expression d’IDO et PD-L1 de facon dose-dependante. Il augmentait la reactivite des TILs pour 2 lignees de facon dose-dependante (M125 ; M301). Le statut BRAF influencait uniquement la production d’IL-6, production tres superieure pour les lignees mutees. Discussion Il s’agit du premier travail etudiant anti-IDO et TILs. Bien que l’anti-IDO puisse stimuler l’activite cytotoxique des TILs, ce mecanisme ne semble pas en lien avec la modulation d’expression de CMH-I et -II ni de PD-L1 par les cellules tumorales. En effet, malgre un profil d’expression similaire pour l’ensemble des lignees tumorales, l’anti-IDO n’a permis d’augmenter l’activite cytotoxique des TILs que pour deux lignees. L’excretion d’IL-6 serait induite par BRAF. Conclusion IDO est un mecanisme cle de l’immunotolerance. Son effet synergique sur les TILs apparait limite a certaines lignees tumorales, laissant supposer l’interet de definir le profil d’un sous-groupe de patients qui pourrait beneficier d’un anti-IDO. Cette notion de sous-groupe peut aussi expliquer l’absence de benefice d’un anti-IDO dans le cadre d’un essai de phase III associant anti-IDO et anti-PD-1 realise sur une large population de melanomes metastatiques.