LAUSR

Introduction Le paclitaxel est une des chimiotherapies les plus utilisees dans le cadre des cancers solides, notamment le sarcome de Kaposi. Les neuropathies peripheriques sont des complications frequentes associes a des symptomes sensoriels neuro-cutanes (prurit, douleur, paresthesies, dysesthesies) et parfois a une baisse de la densite des fibres nerveuses intra-epidermiques. La physiopathologie n’est pas clairement etablie. Des donnees obtenues in vivo suggerent que l’activation et/ou la sensibilisation des canaux/recepteurs sensoriels jouent un role-cle. Le but de cette etude etait d’evaluer in vitro la capacite du paclitaxel a sensibiliser les canaux/recepteurs TRPV1, TRPV4, TRPA1, NaV, PAR2 et TRL4 sur un modele de neurones sensoriels en culture. Materiel et methodes Les cultures de neurones etaient issues de ganglions extraits des racines dorsales de ratons. Apres un pre-traitement (20 h) des cultures avec du paclitaxel, son solvant (kolliphor) ou aucun traitement, l’imagerie calcique a ete employee pour evaluer la capacite du paclitaxel a moduler la reponse des neurones a chaque agoniste des recepteurs/canaux etudies. Des experiences d’immunocytochimie et de RT-qPCR ont ete realisees pour mesurer les niveaux d’expression des recepteurs/canaux apres exposition au paclitaxel, au solvant ou au temoin sans traitement. Les resultats etaient apparies par experience et normalises par rapport au temoin sans traitement avant analyse statistique. Resultats Nos resultats montrent que nos cultures de neurones sensoriels expriment PAR2, TLR4, TRPA1, TRPV1 et TRPV4. Les resultats d’imagerie calcique indiquent que le paclitaxel a 100 nM, sans alterer la viabilite cellulaire, augmente le pourcentage de neurones repondant a la capsaicine (agoniste de TRPV1 ; 141,3 % ± 41,2) et l’amplitude de cette reponse (1,53 u.a. ± 0,48 vs controle), l’amplitude de la reponse a l’AITC (agoniste de TRPA1 ; 2,00 u.a. ± 0,10) et le pourcentage de neurones repondant a la veratridine (agoniste des NaV ; 163,7 % ± 64,9). Le paclitaxel a aussi augmente l’expression des ARNm de tous les sous-types de NaV, particulierement NaV1.2 (d’un facteur 1,90 ± 0,52). Discussion Nos cultures de neurones expriment les recepteurs/canaux sensoriels impliques in vivo dans la neuropathie induite par le paclitaxel. Celui-ci sensibilise a 100 nM les canaux TRPA1, TRPV1 et les NaV. La sensibilisation des canaux NaV a ete associee a une expression accrue de tous les sous-types de NaV, particulierement NaV1.2. L’etude de l’influence du paclitaxel sur l’expression des autres recepteurs/canaux sensoriels, et des mecanismes a l’origine de leur sensibilisation, est en cours. Les keratinocytes, qui expriment aussi TRPV1, TRPA1 et NaV pourraient aussi jouer un role dans la neuropathie induite par le paclitaxel. Conclusion Le paclitaxel induit des symptomes sensoriels en sensibilisant des canaux ioniques neuronaux, mais peut-etre aussi keratinocytaires.