LAUSR

Introduction Les mastocytoses sont des neoplasies rares heterogenes liees a l’accumulation clonale de mastocytes dans differents organes. Cette accumulation est a l’origine de manifestations cliniques variees. Des mutations somatiques activatrices dans le gene KIT (comme D816 V) sont identifiees chez la majorite des patients. Ces mutations n’expliquent pas a elles seules l’heterogeneite des phenotypes cliniques. Notre objectif etait d’identifier des evenements genetiques a partir de formes rares de mastocytoses qui expliqueraient cette variabilite par une action en synergie avec la mutation de KIT. Resultats Nous avons identifie une mutation heterozygote perte de fonction dans le gene GLI3 chez 3 patients, de 2 familles independantes, qui presentaient l’association : (i) d’un syndrome de cephalopolysyndactylie de Greig–syndrome rare associant une macrocephalie et une polydactylie ;(ii) d’une mastocytose congenitale agressive (Patient#1) ou familiale (Patients #2 et #3). Le gene GLI3, code le principal facteur de transcription represseur de la voie oncogenique Hedgehog (Hh) : GLI3R. La co-existence de ces 2 evenements rares chez ces 3 patients, nous a mene a etudier le role de la voie Hh dans la physiologie du mastocyte et dans la physiopathologie des mastocytoses, notamment des formes sporadiques agressives. Nous avons montre pour la premiere fois que : (i) la voie Hh etait activee dans les mastocytes primaires normaux et constitutivement hyperactivee dans les mastocytes neoplasiques de patients atteints de mastocytoses agressives et dans toutes les lignees de mastocytes mutees pour KIT ; (ii) l’utilisation de sonidegib (inhibiteur de la voie Hh) inhibait la proliferation et induisait l’apoptose des mastocytes neoplasiques primaires des patients, et retardait significativement la mort chez les souris ayant une mastocytose agressive KITD816V+. Pour confirmer la capacite de l’haploinsuffisance de GLI3 a induire les tumeurs, nous avons montre que les mastocytes derives des souris GLI3Xt±, modele murin du syndrome de Greig, transduits avec le vecteur KIT-D816 V, avaient un fort potentiel proliferatif par rapport aux temoins. Ceci, confirme la cooperation oncogenique entre les voies Hh et KIT. De plus, l’expression ectopique de GLI3R induisait la mort des mastocytes, confirmant son role de gene suppresseur de tumeur dans le mastocyte. Discussion Dans un contexte syndromique particulier, un phenotype rare de mastocytose, a revele un nouveau mecanisme implique dans la physiopathologie des mastocytoses agressives en general et a permis d’identifier une nouvelle cible therapeutique.