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Trotz später Metastasierung gehört das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zu den tödlichsten Tumorerkrankungen. Inzidenz und Mortalität haben sogar zugenommen, obwohl in den letzten 25 Jahren verschiedenste lokal-interventionelle Therapieoptionen (u. a. die transarterielle Chemoembolisation, Radiofrequenzablation, selektive interne Radiotherapie, etc.) entwickelt wurden, zweizeitige Leberresektionen den Begriff der Resektabilität neu definiert haben und Möglichkeiten einer Lebertransplantation durch Lebendspende erweitert wurden (Ryerson AB et al. Cancer 2016; 122: 1312 – 1337). So steht das HCC bei Männern auf Platz fünf unter den häufigsten Karzinomen weltweit und ist die dritthäufigste karzinomassoziierte Todesursache (Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69 – 90). Ursache der hohen Mortalität ist auch die ausgeprägte Resistenz von HCC gegenüber klassischen Zytostatika, welche vermutlich in der hohen Expressionsrate an Chemotherapieresistenz vermittelnden Genen (z. B. p53-Mutationen) begründet ist. Zudem ist die Anwendung hepatisch verstoffwechselter systemischer Therapien durch die in 80 – 90 % der HCC-Erkrankung zugrundeliegende Leberzirrhose stark limitiert (Colombo M et al. N Engl J Med 1991; 325: 675 – 680). Der Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib kam 2006 auf den Markt und ist seit 2008 bis heute die einzige zugelassene systemische Therapieoption in der Behandlung des HCC mit einem Überlebensvorteil von weniger als 3 Monaten gegenüber Placebo (Llovet JM et al. N Engl J Med 2008; 359: 378 – 390). Kaum mehr als 10 Jahre später präsentiert die RESORCE Studiengruppe in Lancet nun mit Regorafenib (Stivarga®, BAY 73 – 4506, Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc., Wayne, NJ) erstmalig eine potente Zweitlinientherapie in einer Phase IIIStudie. Bei Regorafenib handelt es sich wie auch bei Sorafenib um einen oralen Multikinaseinhibitor, der verschiedene tumorassoziierte Kinasen der Angiogenese, Onkogenese und der intrazellulären Signalkaskade (VEGFR1 – 3, TIE2, c-kit, RET, c-RAF, BRAF, BRAFV600E, PDGFR-β, FGFR-I, Fit-3, p38 MAPK) hemmt (D'Alessandro R et al. BMC Cancer 2014; 14 351; Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011; 129: 245 – 255). Die Struktur von Regorafenib gleicht bis auf ein Fluoratom im zentralen Phenylring der von Sorafenib. Durch diese Strukturänderung erweitert sich nicht nur das Spektrum an potenziellen Zielen, sondern auch das inhibitorische Potenzial erhöht sich im Vergleich zu Sorafenib (Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011; 129: 245 – 255; Ravi S et al. Core Evid 2014; 981 – 987; Wilhelm SM et al. Cancer Res 2004; 64: 7099 – 7109). Regorafenib ist beim therapierefraktären metastasierten kolorektalen Karzinom und lokal fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumor (GIST) seit 2012 zugelassen (Demetri GD et al. The Lancet 2013; 381: 295 – 302; Grothey A et al. The Lancet 2013; 381: 303 – 312). Eine kleine unkontrollierte, offene Phase 2-Studie (n = 36) hatte 2013 Evidenz einer antikanzerogenen Wirkung und eine akzeptable Verträglichkeit gezeigt (Bruix J et al. Eur J Cancer 2013; 49: 3412 – 3419). Das Nebenwirkungsprofil belief sich ähnlich wie bei Sorafenib auf Fatigue (17%), Hand-Fuß-Syndrom (14%), Hyperbilirubinämie, Hypophosphatämie, Diarrhoe, arterielle Hypertonie, Proteinurie, orale Mucositis, abdominelle Schmerzen, Anämie und Hyperthyreose (Bruix J et al. Eur J Cancer 2013; 49: 3412 – 3419). Das mediane Überleben betrug 13,8 Monate und führte bei 72% der Studiengruppe zu einer Kontrolle der Erkrankung (Bruix J et al. Eur J Cancer 2013; 49: 3412 – 3419).